Synthesis of chloroxanthone derivatives with potential anxiolytic activity

The theoretical part of the thesis characterizes the types of anxiety disorders and groups them accordingly to the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD10). Epidemiology of anxiety disorders for years 2010-2012, based off of EZOP research, has also been included. Further, the thesis contains the specification of various groups of medicines used in anxiety disorder treatment with special focus kept on prerequisites for their use. The experimental part is dedicated to the synthesis of xanthone derivatives with expected anxiolytic activity. The first stage of the synthesis consisted of 2,3-dichlorobenzoic acid condensation, with either p-cresol or o-cresol, respectively. The achieved product was subject to the cyclization prosses, which resulted in 5-chloro-2-methyl- and 5 chloro-4-methylxanthone, respectively. The products were then subject to bromination with N bromosuccinimide. The achieved bromide was further subject to aminolysis with an appropriate amine. The bases synthesized in this manner were then divided into two parts. The first one was transformed into hydrochloride, using ethanol saturated with hydrochloric acid, and the second part was left in the base form. Ultimately, the four new 5 chloroxanthone derivatives have been achieved, each in both hydrochloride and base forms: 5-chloro-2-{[(2-methoxyphenethyl)amino]methyl}-9H-xanthen-9-one and its hydrochloride, 5 chloro-2-{[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]methyl}-9H-xanthen-9-one and its hydrochloride, 5-chloro-2-{[(3,4-dimetoksyphenethyl)amino]methyl}-9H-xanthen-9-one and its hydrochloride, 5 chloro-4-{[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl}-9H-xanthen-9-one and its hydrochloride.The obtained compounds were subject to physicochemical tests: measurement of melting points, purity (LC-MS) and 1H NMR, 13C NMR and MS spectra. LC-MS analysis showed 100% purity for each compound.

W części teoretycznej niniejszej pracy scharakteryzowano typy zaburzeń lękowych, wraz z podziałem na poszczególne grupy zaburzeń, zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób ICD10. Ujęto także epidemiologię zaburzeń lękowych w latach 2010 - 1012 na podstawie badań EZOP (Epidemiologia Zaburzeń Psychiatrycznych i Dostępność Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej). Opisano również grupy leków stosowanych w leczeniu zburzeń lękowych, zwracając szczególną uwagę na wskazania do ich stosowania. Część eksperymentalna została poświęcona syntezie pochodnych ksantonu o przewidywanej aktywności przeciwlękowej. Pierwszy etap syntezy stanowiła reakcja kondensacji kwasu 2,3-dichlorobenzoesowego z odpowiednio p krezolem lub o-krezolem, a otrzymany produkt poddano cyklizacji, w efekcie czego otrzymano odpowiednio 5-chloro-2-metylo- lub 5-chloro-4-metyloksanton. Następnie produkt poddano reakcji bromowania z użyciem N bromosukcynimidu. Otrzymany bromek został poddany reakcji aminolizy, przy zastosowaniu odpowiedniej aminy. Następnie uzyskane zasady zostały podzielone na dwie części, jedną z nich przeprowadzono w chlorowodorek, za pomocą etanolowego roztworu kwasu solnego, a drugą pozostawiono w postaci zasady. Ostatecznie w wyniku syntezy otrzymano cztery nowe związki, z grupy pochodnych 5-chloroksantonu: każdy w postaci chlorowodorku oraz zasady: 5-chloro-2-{[(metoksyfenetylo)amino]metylo}ksanton i jego chlorowodorek, 5-chloro-2-{[(3,4-dimetoksybenzylo)amino]metylo}ksanton i jego chlorowodorek, 5-chloro-2-{[(dimetoksyfenetylo)amino]metylo}ksanton i jego chlorowodorek, 5-chloro-4-{[4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-yl]metylo}ksanton i jego chlorowodorek.Otrzymane związki poddano badaniom fizykochemicznym: pomiar temperatur topnienia, czystości (LC-MS) oraz analizie widm 1H NMR, 13C NMR oraz MS. Analiza LC-MS wykazała dla każdego otrzymanego związku czystość wynoszącą 100%.