Receptor serotoninowy 5-HT6 jest stosunkowo niedawno odkrytym receptorem. Jego ligandy mogą stać się w przyszłości potencjalnymi lekami w leczeniu m.in. otyłości. Celem pracy było poszukiwanie nowych ligandów receptora 5-HT6 wśród dichlorofenyloalkoksylowych pochodnych triazyny, otrzymanych poprzez modyfikację 4-(1-(2-chlorofenoksy)etylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3,5-triazyno-2-aminy (WA-13, Ki=23 nM) będącej strukturą wiodącą, uzyskaną wcześniej w Katedrze Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych UJCM. Synteza składała się z 12 dwuetapowych reakcji, z których pierwszym etapem było O-alkilowanie dichlorofenolu. Drugi etap polegał na cyklizacji prowadzącej do otrzymania pierścienia 1,3,5-triazyny. Dodatkowo przeprowadzono syntezę 1-(imino-(4-metylopiperazyno-1-ylo)metylo)guanidyny (TR-1) będącej substratem drugiego etapu syntezy. Otrzymano 12 czystych produktów końcowych, których czystość i tożsamość potwierdzono za pomocą LC-MS, 1H-NMR, 13C-NMR, TLC oraz pomiaru temperatury topnienia. Związki przekazano do badań radioreceptorowych na powinowactwo do receptora serotoninowego 5-HT6 oraz 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7 i dopaminergicznego D2. Większość związków wykazała wysoką aktywność do 5-HT6R (Ki<100 nM). Przeprowadzone badania udowodniły wysokie powinowactwo i selektywność do receptorów 5-HT6 szczególnie dla 2,5- oraz 2,3-dichlorofenylowych pochodnych triazyny z krótkim, ale rozgałęzionym linkerem alkoksylowym. Najbardziej aktywna okazała się struktura 4-(1-(2,5-dichlorofenoksy)propylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3,5-triazyno-2-aminy (LW-15, Ki= 6 nM), która cechowała się wyższym powinowactwem do 5-HT6R niż refereencyjna olanzapina.
The 5-HT6 receptor was the most recently discovered from all of 5-HT receptors family. 5-HT6R ligands may become potential drugs in treatment of obesity in the future. The aim of my study was searching for new ligands of 5-HT6R among 1,3,5-triazine derivatives by modifications of the lead structure 4-(1-(2-chlorophenoxy)ethyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (WA-13), which was found in previous studies. The synthesis consisted of 12 two-steps reactions, including O-alkylation of dichlorophenol and cyclization of 1,3,5-triazine ring. Additionally the synthesis of 1-(imino(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)guanidine (TR-1) as an intermadiate was conducted. Pure final products (12) were obtained. Their chemical purity and identity were confirmed using LC-MS, 1H-NMR, 13C-NMR, TLC and melting points measurement. Compounds were tested on their affinity for 5-HT6R and other competitive receptors i.e.: 5-HT6R, 5-HT1AR, 5-HT2AR and D2 dopaminergic receptor. Results have shown the high affinity and selectivity of obtained compounds for 5-HT6R, especially, for 2,5- and 2,3-dichlorophenyl derivatives with short and branchy linkers. 4-(1-(2,5-Dichlorophenoxy)propyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (LW-15) was the most active structure, with Ki (5-HT6R) lower than that of reference olanzapine.
