Role of inflammasome in pathogenesis of Alzheimers disease

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease which leads to gradual decline in cognitive function and memory. It is believed that the main event in AD pathogenesis is the buildup of amyloid-β plaques and neurofibrillary tangles in the brain. More and more often the disease pathogeny is being connected with chronic progressive inflammation.The aim of this study is to gather and systematize information concerning possible links between inflammasome activation and AD initiation and progression. Inflammasome is a protein complex which usually consists of: intracellular receptors from NLR family (e.g. NLRP3), adaptor proteins (e.g. ASC) and caspases (usually caspase-1). The complex activates in response to changes in potassium levels in the cell, which can be caused by infection or presence of abnormal proteins. This activation results in caspase-1-mediated activation of proinflammatory cytokines (IL-1β and IL-18), which high levels can lead to pyroptotic cell death. New studies indicate that amyloid-β can also cause activation of the inflammasome complex and upregulated expression of both inflammasome components (e.g. NLRP3 and caspase 1) and proinflammatory cytokines in AD patient brains are observed. Therefore, attempts are being made to therapeutically use this knowledge and to design therapies leading to a reduction in the expression or activity of NLRP3, caspases and proinflammatory cytokines. The main benefits of treatment strategies directed at the inflamasome seem to be a relatively small amount of possible side effects.

Choroba Alzheimera (AD) jest postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym prowadzącym do stopniowego zaniku funkcji poznawczych i pamięci. Uważa się, że pierwotnym wydarzeniem w patogenezie AD jest odkładanie się złogów amyloidu-β i splątków neurofibrylarnych. Coraz częściej próbuje się również wiązać tę chorobę z chronicznym postępującym stanem zapalnym.Celem obecnej pracy było zebranie i usystematyzowanie informacji na temat istnienia ewentualnych powiązań pomiędzy aktywacją inflamasomu a inicjacją i rozwojem AD. Inflamasom jest kompleksem białkowym, w skład, którego wchodzą najczęściej: wewnątrzkomórkowe receptory z rodziny NLR (np. NLRP3), białka adaptorowe (np. ASC) i kaspazy (najczęściej kaspaza 1). Aktywacja kompleksu następuje pod wpływem zmian poziomu potasu w komórce, czego pierwotną przyczyną może być infekcja, oraz obecność nieprawidłowych białek. W wyniku takiej aktywacji kaspaza 1 aktywuje cytokiny prozapalne (IL-1β i IL-18) a ich wysoki poziom prowadzić może do pyroptotycznej śmierci komórki. Najnowsze badania pokazują, że również amyloid-β może powodować aktywację kompleksu inflamasomu oraz że u pacjentów z AD obserwuje się w mózgu podniesienie poziomu zarówno składowych inflamasomu (np. NLRP3 i kaspazy 1) jak i wysoki poziom cytokin prozapalnych. W związku z tym, podejmowane są próby terapeutycznego wykorzystania tej wiedzy i projektowania terapii prowadzących do obniżenia ekspresji lub aktywności NLRP3, kaspaz i cytokin prozapalnych. Głównymi korzyściami strategii leczenia ukierunkowanych bezpośrednio na działanie inflamasomu wydaje się być stosunkowo mała ilość ewentualnych skutków ubocznych.