Wpływ oksygenazy hemowej-1 na ekspresję genów regulujących mitochondrialny metabolizm i gospodarkę wapniową w mysim modelu dystrofii mięśniowej Duchenne’a

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest dziedziczną chorobą sprzężoną z chromosomem X. Spowodowana jest różnymi mutacjami w genie kodującym dystrofinę, białka odgrywającego kluczową rolę m.in. w stabilizacji błony komórkowej komórki mięśniowej. Choroba ta objawia się stopniowym zanikiem mięśni szkieletowych, prowadzi również do niewydolności układu oddechowego oraz krążenia. W patogenezie DMD badana jest rola oksygenazy hemowej-1 (HO-1), enzymu rozkładającego hem do jonów żelaza, biliwerdyny i tlenku węgla. HO-1 ma między innymi, działanie przeciwzapalne oraz indukuje angiogenezę. Przypuszcza się, że HO-1 może łagodzić objawy DMD. Również ważnym, lecz nie do końca zbadanym aspektem w tej chorobie są zaburzenia metabolizmu energetycznego komórki oraz przeciążenie jej jonami wapnia. Prawdopodobnie brak dystrofiny przyczynia się do powstawania porów w błonie komórkowej komórki mięśniowej, co przekłada się na wzrost stężenia Ca2+ w mitochondriach w myszy pozbawionych dystrofiny (mdx). Celem pracy było zbadanie ekspresji genów, które regulują mitochondrialny metabolizm komórki (Ucp3, Sdhaf2, Nrf1, Tfam), gospodarkę wapniową (Trpc3, P2ry2, Casq1, ATP2a1) oraz analiza poziomu białek kompleksów łańcucha mitochondrialnego w mysim modelu DMD z równoczesnym uwzględnieniem roli HO-1. Wykazano zmiany w ekspresji analizowanych czynników zarówno na poziomie transkrypcji, jak i translacji. Zaburzenia te mogą przyczyniać się do uszkodzeń komórek mięśniowych myszy mdx. Przedstawione wyniki wskazują, iż brak HO-1 u myszy mdx nasila zmiany ekspresji w niektórych genach. Niemniej jednak, należy przeprowadzić dalsze badania związane z rolą HO-1 u myszy dystroficznych na poziomie białka oraz modyfikacji potranslacyjnych.

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an inherited X- linked disease. It is caused by various mutations in the gene encoding dystrophin, a protein playing an important role in stabilizing the cell membrane of the muscle cell. This disease is manifested by a gradual disappearance of skeletal muscles, also leads to respiratory and circulatory failure. In the pathogenesis of DMD, the role of heme oxygenase-1 (HO-1), an enzyme that degrades heme into iron ions, biliverdin and carbon monoxide is suggested. HO-1 has, inter alia, anti-inflammatory properties and induces angiogenesis. It is hypothesized that HO-1 can alleviate the symptoms of DMD. Also, important, but not fully addressed, aspects in this disease are disturbances in the mitochondrial metabolism and its overload with calcium ions. Probably the lack of dystrophin contributes to the formation of pores in the cell membrane of the muscle cell, which translates into an increase in the concentration of Ca2+ in the mitochondria of dystrophin knockout mice (mdx).In the current study was examined the expression of genes regulating mitochondrial metabolism (Ucp3, Sdhaf2, Nrf1, Tfam), calcium homeostasis (Trpc3, P2ry2, Casq1, ATP2a1) and we evaluated the protein levels of oxidative phosphorylation (OXPHOS) complexes in the mouse model of DMD with simultaneous consideration of the role of HO-1. Changes in the expression of the analyzed factors were demonstrated both at the level of transcription and translation. Additionally, the lack of HO-1 in mdx mice affected observed changes. Still further research on the role of HO-1 in dystrophic mice at the protein level and post-translational modification is needed.