Symulacja in silico metabolizmu związków o aktywności mikrobiologicznej

Niniejsza praca przedstawia wyniki symulacji in silico w programie MetaSite metabolizmu skórnego oraz wątrobowego. Badaniu zostały poddane pochodne ksantonu o aktywności przeciwdrobnoustrojowej AW18001, AW18003, AW18007 zsyntetyzowane przez dr hab. Annę Waszkielewicz w Zakładzie Chemii Bioorganicznej na Wydziale Farmaceutycznym UJ CM oraz naturalnie występująca pochodna ksantonu -mangostyna.Wykonano symulację biotransformacji skórnej i wątrobowej z przedstawieniem prawdopodobnych miejsc zajścia metabolizmu oraz sugerowanych metabolitów wraz z procentowym prawdopodobieństwem, lipofilowością a także rodzajem przemiany metabolicznej.Przedstawione związki wykazują wysoką lipofilowość (3,45 dla AW18007, 3,88 dla AW18001 i 6,74 dla -mangostyny), różniącą się od optymalnej dla najlepszej wchłanialności przez skórę. Za wyjątkiem związku AW18003 posiadającego logP równe 2,74, który wpasowuje się w sugerowane przez literaturę granice logP między 1 a 3. Sugeruje to aktywność związków w zewnętrznej warstwie naskórka.W większości przypadków, w wyniku metabolizmu dochodzi do obniżenia lipofilowości metabolitów, co sprzyja lepszemu wydalaniu ich z organizmu. Podczas biotransformacji związków powstają pochodne hydroksylowe, aldehydowe czy karboksylowe, które mogą brać udział w reakcji sprzęgania podczas drugiej fazy metabolizmu. Wszystkie związki zawierają w swojej strukturze ugrupowania, posiadające atom tlenu, a niektóre również azotu. W tych miejscach, program najczęściej przewiduje reakcje dealkilacji, najczęściej przebiegające z utlenieniem, co jest typowe dla enzymów z grupy cytochromów. W niektórych przypadkach program przewiduje także pochodne hydroksyksantonu.Podsumowując, z uzyskanych wyników można wnioskować, że w celu ograniczenia metabolizmu wskazane jest zredukowanie liczby atomów tlenu i azotu w cząsteczce. Bądź zwiększenie ilości tych atomów w celu przewidywania pojawienia się aktywnych metabolitów. Projektowane związki mogą posiadać możliwe zastosowanie w kosmetologii.

This research presents in silico simulations of skin and liver metabolism with use of MetaSite program. Subject of the research were xanthone derivatives with antimicrobial activity AW18001, AW18003, AW18007 synthesized by Anna Waszkielewicz PhD, DSc at the Department of Bioorganic Chemistry at the Faculty of Pharmacy of the Jagiellonian University Medical College and a naturally occurring derivative of xanthone -mangostine.Skin and liver biotransformation simulation was performed showing the probable sites of metabolism and suggested metabolites along with the percentage probability, lipophilicity and type of metabolic transformation.The presented compounds show high lipophilicity (3.45, 3.88 and 6.74), different from the optimal one for the best absorption through the skin. With the exception of compound AW18003 having a logP of 2.74, which fits within a logP between 1 and 3. This suggests the activity of the compounds in the external layer of the epidermis.In most cases, as a result of metabolism, the lipophilicity of metabolites is reduced, which promotes better excretion from the body. During the biotransformation of compounds, hydroxyl, aldehyde or carboxyl derivatives are formed, which can participate in the conjugation during the second phase of metabolism.All compounds contain in their structure groups with oxygen and some also have nitrogen. In these places, the program most often predicts dealkylation reactions, most often with oxidation. In some cases, the program also provides for hydroxyxanthone derivatives.In conclusion, it can be stated from the results that in order to reduce metabolism grade, it is advisable to minimise the number of oxygen and nitrogen atoms in the molecule. Increasing the amount of these atoms could enhance the appearance of active metabolites too. The designed compounds may have significant application in cosmetology.