Fenofibrate as the agent sensitizing drug-resistant prostate cancer cells to docetaxel

Relatively low efficiency of cancer therapies results from their side effects as well as the ability of cancer cells to develop drug-resistance and to adapt to new environmental conditions. Consequently, the patients must be exposed to higher drug doses, which further intensifies their arduous side-effects. Prostate cancer affects elderly men, who are naturally more sensitive to chemotherapy. Combined therapies, which involve the application of more than one cytostatic drug may provide the way out of this vicious circle. The aim of this study was to determine whether fenofibrate (FF; drug currently used in hyperlipidemia, and proved to have an antitumor effect) may increase the sensitivity of drug-resistant prostate cancer cells to docetaxel (DCX). The tests were carried out on a rat prostate cancer cells of the AT2 line, as well as on their sub-lineage characterized by increased drug-resistance. The analysis of cell migration and proliferative activity as well as visualization of the cytoskeleton were estimated in DCX-treated populations of "wildtype" and docetaxel-resistant cells. Drug-resistant cells displayed considerably more efficient proliferation in the presence of DCX than their wild-type counterparts. Concomitant FF application significantly increased the sensitivity of both the wild-type and the drug-resistant cells to chemotherapeutic agents, as evidenced by lower viability and reduced proliferative activity of cancer cells in the presence of both drugs. These data confirm the exceptional potential of fenofibrate as an agent, which enhances the efficiency of chemotherapeutic agents in the therapy of drug-resistant prostate tumors.

Brak efektywności terapii przeciwnowotworowych wynika m.in. ze zdolności komórek nowotworowych do uzyskiwania lekooporności oraz adaptacji do nowych warunków środowiska. Wiąże się to z koniecznością podawania pacjentom coraz większych dawek leków, co nasila ich uciążliwe działania uboczne. Nowotworem najczęściej dotykającym mężczyzn w podeszłym wieku jest rak prostaty. Zwiększenie dawek leków cytostatycznych w tej grupie wiekowej jest szczególnie niebezpieczne dla stanu zdrowia pacjenta. Rozwiązaniem w tej sytuacji mogą być terapie skojarzone, polegające na zastosowaniu więcej niż jednej z dostępnych metod leczenia onkologicznego. Dlatego też celem niniejszej pracy było określenie czy fenofibrat (FF; lek stosowany obecnie w leczeniu hiperlipidemii, ale wykazujący działanie przeciwnowotworowe), może zwiększać wrażliwość lekoopornych komórek raka prostaty na chemioterapeutyki — w tym przypadku na docetaksel (DCX).Badania przeprowadzano na komórkach szczurzego raka prostaty linii AT2, a także wyizolowanej z niej subpopulacji komórek o podwyższonej lekooporności. Wykonano analizy aktywności migracyjnej, proliferacyjnej oraz wizualizację cytoszkieletu dla linii dzikiej i opornej na docetaksel. Ponadto, porównywano ich zachowanie w obecności różnych stężeń docetakselu. Eksperymentalnie potwierdzono, iż linia lekooporna w obecności DCX, wykazywała większą aktywność proliferacyjną niż szczep dziki. Zastosowanie fenofibratu znacznie zwiększało wrażliwość komórek zarówno linii dzikiej, jak i lekoopornej na działanie chemioterapeutyku, o czym świadczy obniżona żywotność oraz zmniejszona aktywność proliferacyjna komórek nowotworowych w obecności obu zastosowanych leków. Uzyskane wyniki świadczą o dużym potencjale fenofibratu w terapiach przeciwnowotworowych, gdyż związek ten przyczynia się do wzmocnienia działania chemioterapeutyków, a tym samym obniża efektywne dawki leków.