Brak BVR indukuje senescencję komórkową oraz zmienia proliferację, migrację i sekretom ludzkich komórek nowotworu płuc

Cancers have never stopped attracting scientist's attention to understand better the mechanism of cancer formation and metastasis. Their complexity challenges scientist to find out effective cancer treatments. Lung cancer is the second most common cancer in both women and men. Aside from surgery, the most common treatments include radio-, chemo- and immunotherapy. Cellular senescence is considered a potential target for cancer fighting.One of the risk factors leading to cellular senescence is oxidative stress. In the conditions of redox imbalance, transcription factor Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) is activated and triggers the transcription of stress-response genes, including heme oxygenase 1 (HO-1). HO-1 degrades heme into CO, iron and biliverdin. Subsequently, biliverdin is reduced to bilirubin by biliverdin reductase (BVR). Literature data suggest that BVR protects fibroblast from cellular senescence triggered by cellular oxidative stress. This study demonstrates that knockdown of BLVRA, the gene coding BVR, leads to cellular senescence accompanied by the induction of oxidative stress in human lung carcinoma cells. We found that deficiency of this enzyme may also alter heme metabolism and expression of SLC40A1, the gene coding ferroportin, an iron exporter. Detrimental effects of BVR deficiency in lung cancer cells are associated with the increase of HO-1 level.

Nowotwory nigdy nie przestały być przedmiotem zainteresowania naukowców starających się lepiej zrozumieć mechanizmy ich powstawania i przerzutowania. Rak płuc jest drugim najczęściej występującym nowotworem zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Poza interwencją chirurgiczną stosuje się kilka terapii w leczeniu tego rodzaju raka, w tym radio-, chemo- i immunoterapię. Innym potencjalnym celem terapeutycznym może być indukcja senescencji komórkowej.Jednym z czynników ryzyka powodujących senescencję komórek jest stres oksydacyjny. W wyniku stresu oksydacyjnego aktywowany jest czynnik transkrypcyjny Nrf2 (ang. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2), który indukuje transkrypcję genów cytoprotekcyjnych, takich jak oksygenaza hemowa 1 (HO-1). HO-1 degraduje hem do CO, jonu żelaza i biliwerdyny. Następnie biliwerdyna jest redukowana do bilirubiny przez reduktazę biliwerdyny (ang. biliverdin reductase, BVR). Dane literaturowe sugerują, że BVR chroni fibroblasty przed senescencją związaną z komórkowym stresem oksydacyjnym. Badania przeprowadzone w ramach niniejszej pracy pokazują, że wyciszenie BLVRA, genu kodującego BVR, prowadzi do indukcji przedwczesnej senescencji ludzkich komórek nowotworowych płuc, któremu towarzyszy indukcja stresu oksydacyjnego. Stwierdzono, że niedobór tego enzymu również wpływa na zmiany metabolizmu hemu i ekspresji SLC40A1, genu kodującego ferroportynę, eksporter żelaza. Efekt niedoboru BVR na przedwczesną senescencję komórkową w komórkach raka płuca jest związany ze zwiększeniem poziomu HO-1.