Vasorelaxant and hemodynamic activity of new ligands of the GPR18 receptor

Niniejsza praca miała na celu zbadanie aktywności wazodylatacyjnej oraz hemodynamicznej nowych ligandów receptora GPR18. Użyto związków zsyntezowanych w Katedrze Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych UJ CM, wśród których KD107 jest agonistą receptora GPR18, a CB92 antagonistą. Wzory cząsteczek oraz wyniki aktywności wewnętrznej substancji stanowią przedmiot ochrony patentowej. Przeprowadzone badania obejmowały określenie aktywności wazodylatacyjnej po uprzednim skurczu naczyń indukowanym fenylefryną, zależność tej aktywności od śródbłonka, a także wpływu na wartość ciśnienia tętniczego u normotensyjnego szczura oraz zapis EKG po jednokrotnym i przewlekłym podaniu dootrzewnowym. Badania wykazały, że KD107 powoduje całkowity rozkurcz izolowanej aorty szczura, a działanie to jest niezależne od śródbłonka naczyniowego. Natomiast CB92 nie wykazuje znaczącego działania naczyniorozszerzającego. Eksperyment wykazał również, że CB92 osłabia działanie KD107, najprawdopodobniej w wyniku kompetycyjnego działania na wspólny punkt uchwytu, jakim jest receptor GPR18. Uzyskane wyniki wskazują, że zarówno KD107, jak i CB92 podaniu w dawce 10 mg/kg m.c i.p. jednorazowo i przewlekle nie powodują istotnych zmian w wartościach ciśnienia w porównaniu do grupy kontrolnej, jednakże CB92 po jednorazowym podaniu w 5 minucie powodował znamienny statystycznie wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Podawanie badanych związków zarówno jednorazowo jak i przewlekle przez 8 dni nie wpływa istotnie na zapis EKG, lecz warto zaznaczyć, że KD107 40 minut od momentu podania spowodował zwolnienie akcji serca, któremu towarzyszyło znamienne wydłużenie odstępu QT, jednak bez istotnych zmian w skorygowanym odstępie QTC. Z kolei związek CB92 w 5 minucie od podania powodował niewielkie, ale istotne statystycznie zwolnienie częstotliwości akcji serca. Powyższe wyniki wskazują na bezpieczeństwo kardiologiczne związków KD107 oraz CB92.

The aim of the study was to determine vasorelaxant and hemodynamic activity of new ligands of the GPR18 receptor. Compounds were synthesized in the Department of Technology and Biotechnology of Drugs UJ CM. KD107 acts as an GPR18 agonist and CB92 is its antagonist. Structure and results of inside activity of these substances are subjects to patent protection.Research included a determination of vasorelaxant activity after vasoconstriction induced by phenylephrine, its endothelium-dependency, effect on blood pressure in normotensive rats and changes in ECG after acute and chronic administration. The investigation showed that administration of KD107 results in complete vasorelaxation response of the rat’s isolated aorta and this effect is endothelium-independent, while CB92 has no significant vasodilatory activity. Another experiment showed that CB92 weakens the activity of KD107, most likely as a result of competitive action on a common molecular target which is GPR18. Both KD107 and CB92 after acute and chronic administration in a dose of 10 mg/kg b.w i.p. did not cause significant changes in blood pressure compared to the control group, however CB92 increased blood pressure statistically in 5th minute. Acute and chronic administration of tested compounds does not affect the ECG significantly. Nevertheless KD107 in 40th minute caused a decrease in heart rate, which was accompanied by a significant prolongation of the QT interval but without relevant changes in the QTC and CB92 5 minutes after administration caused small but significant slowdown in heart rate. The results indicate the cardiological safety of tested compounds.