The potential antidepressant-like activity of NLX-204 and NLX-267 in rats

Celem niniejszej pracy było zbadanie aktywności przeciwdepresyjnej związków NLX-204 i NLX-267, będących funkcjonalnie selektywnymi agonistami receptorów 5-HT1A. Badania wykonano u szczurów, za pomocą testu wymuszonego pływania, który jest modelem behawioralnym służącym do oceny potencjalnego działania przeciwdepresyjnego. Przeprowadzone badania wykazały, że NLX-204 i NLX-267 charakteryzują się istotną aktywnością przeciwdepresyjną. Minimalna efektywna dawka przeciwdepresyjna dla związku NLX-204 wynosiła 0.16 mg/kg, natomiast dla NLX-267 – 0.312 mg/kg. W mechanizm tego działania zaangażowane są receptory 5-HT1A, co potwierdził fakt, że podanie selektywnego antagonisty tych receptorów WAY100635 hamowało efekt przeciwdepresyjny badanych związków. W niniejszej pracy dokonano również porównania dawek przeciwdepresyjnych badanych związków z ich dawkami wywołującymi syndrom serotoninowy, rozpatrywany jako potencjalne działanie niepożądane. Obydwa badane związki, podane w minimalnych dawkach efektywnych w teście wymuszonego pływania, nie wywołały objawów syndromu serotoninowego, tj. płaskiej postawy ciała, klonicznych drgawek łap przednich i opadnięcia dolnej wargi u szczurów. NLX-204 w dawce czterokrotnie wyższej powodował pojawienie się opadnięcia dolnej wargi, podczas gdy NLX-267 wywołał ten objaw oraz płaską postawę ciała po podaniu dawki dwukrotnie wyższej. NLX-204 i NLX-267 charakteryzują się selektywną aktywacją postsynaptycznych receptorów 5-HT1A zlokalizowanych w obszarach korowych oraz preferencją fosforylacji ERK1/2 nad innymi ścieżkami sygnalizacyjnymi in vitro. W badaniach behawioralnych została potwierdzona selektywność działania obu związków. Uzyskane wyniki wskazują, że zastosowanie funkcjonalnych agonistów receptorów 5-HT1A, preferencyjnie aktywujących ścieżki sygnalizacyjne odpowiedzialne za efekty terapeutyczne, pozwala na osiągnięcie skutecznego działania przeciwdepresyjnego przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w postaci syndromu serotoninowego.

This study was aimed to investigate antidepressant-like activity of NLX-204 and NLX-267, which are functionally selective agonists of 5-HT1A receptors. The study was performed on rats by using the forced swim test, which is a behavioral model used for assessing a potential antidepressant effect. The obtained findings showed that NLX-204 and NLX-267 have significant antidepressant properties. The minimum effective dose for NLX-204 was 0.16 mg/kg, while for NLX-267 – 0.312 mg/kg. 5-HT1A receptors are involved in the mechanism of their antidepressant action, since the administration of a selective antagonist of these receptors, WAY100635 inhibited the antidepressant-like effect evoked by both tested compounds. This study also compared the “antidepressant” doses of the tested compounds with their doses inducing serotonin syndrome, considered as a potential side effect. Both tested compounds, given at the minimum effective doses from the forced swim test, did not induce any symptoms of serotonin syndrome, i.e. flat body posture, forepaws treading or lower lip retraction in rats. NLX-204 at a dose four-fold higher caused the appearance of lower lip retraction, while NLX-267 evoked this symptom as well as flat body posture after a dose twice as high.NLX-204 and NLX-267 are characterized by the selective activation of 5-HT1A postsynaptic receptors localized in cortical areas and the preference for ERK1/2 phosphorylation over other signaling pathways in vitro. Behavioral studies confirmed the selectivity in action of both compounds. The obtained results indicate that the use of 5-HT1A receptor biased agonists, which preferentially activating signaling pathways responsible for therapeutic effects, allows achieving an effective antidepressant effect while minimizing the risk of side effects appearing as a serotonin syndrome.