Multi-scale modeling for elucidation of drug release mechanism of API from solid dosage forms

Dynamiczny rozwój technologii informatycznych otwiera nowe możliwości dla prac badawczo-rozwojowych w zakresie nauk farmaceutycznych. Komputeryzacja przemysłu farmaceutycznego sprawia, że obliczenia i wymiana informacji stają się szybsze i bardziej efektywne. Modelowanie matematyczne pozwala na efektywne rozwiązywanie problemów na etapie odkrywania i rozwoju leków oraz pozwala na przyśpieszenie tego procesu. W porównaniu do standardowych metod budowy modeli, modele wieloskalowe charakteryzują się uwzględnieniem parametrów wejściowych reprezentujących różne skale problemu. Głównym celem niniejszej pracy było stworzenie wieloskalowego modelu opisującego uwalnianie substancji leczniczej z tabletek. Dane niezbędne do budowy modelu zostały zebrane w wyniku eksperymentów laboratoryjnych z tabletkami zawierającymi salicylan sodu oraz z dostępnych informacji o właściwościach fizykochemicznych badanej substancji i substancji pomocniczych. W określonych punktach czasowych przeprowadzono proces skanowania dla 10 różnych formulacji, w celu wizualizacji zmian w formie leku zachodzących podczas uwalniania substancji leczniczej. Narzędzie ImageJ zostało użyte do obliczenia i numerycznego przedstawienia zmian w suchym rdzeniu, warstwie żelowej oraz całkowitej powierzchni tabletek na podstawie uzyskanych skanów. Do opracowania modelu predykcyjnego zastosowano różne narzędzia implementujące techniki uczenia maszynowego: regresję liniową, Random Forest, Cubist oraz monmlp. Jakość modeli oceniono zgodnie z metodą 10-krotnego wzajemnego sprawdzania oraz dwóch miar dopasowania: RMSE i R2. Za pomocą narzędzia Cubist utworzono 100 modeli o charakterze komitetów ekspertów, wśród których najlepszy charakteryzował błąd RMSE=11,01 i R2=0,76. Z zastosowaniem narzędzi monmlp i Random Forest stworzono odpowiednio ponad 2000 i ponad 1800 modeli. Najlepszy model został uzyskany przy użyciu narzędzia RF i charakteryzował się RMSE=10,07 i R2=0,82. Ponadto dokonano analizy modelu pod kątem istotności zmiennych w celu określenia które zmienne wejściowe mają największy wpływ na predykcje modelu. Stwierdzono, że najważniejszymi parametrami są: powierzchnia całej tabletki podczas rozpuszczania, lepkość substancji pomocniczych oraz czas. Dodatkowo, zastosowano technikę obrazowania powierzchni za pomocą aparatu SDi2 oraz reakcję chemiczną SS z azotanem żelaza w celu równoległej wizualizacji zmian postaci leku i uwalniania salicylanu sodu.

Dynamic development of information technology opens new possibilities within the pharmaceutical research and development process. Computerization of the pharmaceutical industry makes calculations and exchange of information faster and more effective. Mathematical modeling gives a better view to the solution of the problems that occur during drug discovery and development and speed up the process. In comparison with traditional, multi-scale models are built using input parameters from different scales. The main objective of the current thesis was to establish a multi-scale model describing API release from tablets. Input values used in the model building were collected through laboratory experiments with tablets containing sodium salicylate and from available physicochemical properties of investigational substance and excipients. Scanning of visual changes through the dissolution process of 10 different formulations was done at defined time points. ImageJ tool was used to calculate and numerically present changes in dry core, gel layer, and total area of tablets from obtained scans of tablets. Multiple machine learning tools were applied to develop predictive model: linear regression, Random Forest, Cubist, monmlp. Model performance was evaluated using 10-CV method and two goodness of fit measures: R2 and RMSE. Using Cubist tool 100 expert committees were created, among which the best model had RMSE=11.01 and R2=0.76. Over 2000 models and 1800 modes were created using monmlp and Random Forest, respectively. According to acquired results, the best model was obtained using RF and was characterized by RMSE =10.07 and R2=0.82. Feature importance score was used to measure which input variable contributes more to model predictions. The whole area of the tablet during dissolution, viscosity of excipients, and time were found to be the most important parameters. Additionally, surface imaging technique by SDi2 apparatus and chemical reaction with ferric nitrate were applied to visualize in parallel changes of the dosage form and sodium salicylate release.