The analysis of the correlation between the fraction unbound in plasma and in the in vitro systems for drugs metabolic stability assessment

The fraction unbound of a compound in the in vitro system is an important parameter that should be considered in the prediction of the in vivo pharmacokinetic parameters based on in vitro data, especially in vivo metabolic hepatic clearance. Values describing the drug binding to plasma proteins and the elements of the in vitro incubation were collected from available scientific literature in order to provide a database for further development of the QSAR models, that allow the assessment of the fraction unbound. The study analyzes the correlation between the fraction unbound in plasma and in the in vitro systems (in microsomes and hepatocytes), and between the extent of drug binding and its physicochemical properties. No correlation between plasma and microsomal or hepatic protein binding was observed, whereas the relationship between the microsomal and hepatic protein binding was determined as a strong one. The analysis of the impact of the physicochemical parameters: the molecular weight, the distribution coefficient at pH 7,4 and classification of compounds based on ionization state at pH 7,4, on drug binding showed no correlation between a single parameter and fraction unbound in both plasma and the in vitro systems.

Frakcja wolna leku w systemie in vitro jest istotnym parametrem, który należy uwzględnić w predykcji parametrów farmakokinetycznych w warunkach in vivo na podstawie danych uzyskanych w warunkach in vitro, w szczególności wartości klirensu wątrobowego in vivo. Z wykorzystaniem danych zgromadzonych z ogólnodostępnych publikacji naukowych, opisujących stopień wiązania leku z białkami osocza oraz z elementami inkubacji in vitro, przygotowano bazę danych, która mogłaby pozwalać na opracowanie modeli QSAR służących do predykcji frakcji niezwiązanej leku. W niniejszej pracy przeprowadzono analizę zależności między wartością stężenia frakcji wolnej leku w osoczu i w systemach in vitro (mikrosomach i hepatocytach) oraz między stopniem wiązania leku a jego właściwościami fizykochemicznymi. W wyniku analizy zaobserwowano brak prostej korelacji między stopniem wiązania leku w osoczu a wiązaniem w inkubacjach in vitro, przy jednoczesnej silnej zależności między wartością stężenia frakcji niezwiązanej w hepatocytach oraz mikrosomach. Analiza wpływu parametrów fizykochemicznych: masy molowej, wartości współczynnika dystrybucji w pH 7,4 oraz klasy leku uwzględniającej stan jonizacji w pH 7,4, na stężenie frakcji wolnej wykazała brak prostej korelacji między pojedynczym parametrem a stopniem wiązania zarówno w osoczu, jak i w systemach in vitro.