Vasodilator activity of selected 1H-isoindole-1,3(2H)-dione derivatives

The aim of this study was to investigate the vasodilator properties of selected 1H-isoindole-1,3(2H)-dione derivatives along with the explanation of the mechanisms of the observed changes. Mainly, the focus was on vascular endothelial-dependent activity. 1H-isoindole-1,3(2H)-dione derivatives may cause various pharmacological effects depending on their structure. Some of them showed an analgesic and anti-inflammatory effect, most likely related to their impact on COX-2, others showed anti-tumor activity against HeLa, C6 and A549 cell lines. Due to their promising pharmacological activity, it was decided to determine their vasodilator activity. The compounds were synthesized at Faculty of Pharmacy, Wroclaw Medical University.The experiment was performed to determine the vasodilator activity (after phenylephrine-induced vasoconstriction) and the dependence of this activity on the presence of endothelium.The results showed that these compounds differ from each other in both - the mechanism of action and the strength of the vasodilator effect. F2 had the strongest vasodilating effect (0.80 μM +/- 0.06 μM), and its action was endothelial independent. F3 also did not affect the endothelium and F3 had the least effect on vessels among the tested compounds. The effect was so slight that the IC50 could not be measured for it. An endothelial-related vasodilator effect was observed for F1 and F4. F1 (9.61 µM +/- 0.33 µM) was more potent than F4 (35.10 μM +/- 2.48 μM). In conclusion, the studies showed that the compounds F1 - F4 at higher concentration have vasodilating effect. This may reduce their anti-inflammatory and anti-swelling effects.

Jako cel niniejszej pracy obrano zbadanie właściwości naczyniorozszerzających wybranych pochodnych 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu wraz z wyjaśnieniem mechanizmów zaobserwowanych zmian. Szczególną uwagę zwrócono na aktywność zależną od śródbłonka naczyniowego. Pochodne 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu w zależności od budowy mogą wywoływać różne działanie farmakologiczne. Część z nich wykazała działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne związane najprawdopodobniej z ich wpływem na COX-2. Inne wykazały aktywność przeciwnowotworową przeciwko liniom komórkowym HeLa, C6 oraz A549. Ze względu na ich obiecującą aktywność farmakologiczną postanowiono określić ich aktywność wazodylatacyjną. Związki zsyntezowano na Wydziale Farmaceutycznym Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu. Przeprowadzone eksperymenty obejmowały określenie aktywności naczyniorozszerzającej po uprzednim skurczu naczyń indukowanym fenylefryną oraz zbadanie zależności tej aktywności od obecności śródbłonka.Wyniki badań pokazały, że związki te różnią się od siebie zarówno siłą efektu wazodylatacyjnego jak i mechanizmem tego działania. Związek F2 działał najsilniej (IC50 = 0,80 ± 0,06 μM), a jego działanie było niezależne od śródbłonka. Brakiem wpływu na śródbłonek cechował się również związek F3, jednakże zdecydowanie najsłabiej oddziaływał na naczynia spośród badanych związków. Działanie było tak nieznaczne, że nie udało się dla niego wyznaczyć wartości IC50. Dla związków F1 i F4 obserwowano efekt wazodylatacyjny związany ze śródbłonkiem. Związek F1 (IC50 = 9,61 μM +/- 0,33 μM) działał silniej niż związek F4 (IC50 = 35,10 μM +/- 2,48 μM). Podsumowując, przeprowadzone badania wykazały iż związki F1 – F4 wykazują w wyższych stężeniach działanie naczyniorozszerzające, które może osłabiać ich działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe.