Synteza i analiza aktywności w układzie białek PD-1/PD-L1 inhibitorów opartych o rdzeń bifenylowy modyfikowany aminokwasami oraz ich koniugatówz pochodnymi rhodolu.

Nowotwory stanowią jedną z najczęstszych przyczyn zgonów na świecie. Walkę organizmu z tą chorobą utrudniają mechanizmy ucieczki nowotworu spod nadzoru układu immunologicznego, przez które komórki układu odpornościowego nie zwalczają komórek nowotworowych. Jeden z takich mechanizmów obejmuje ekspresję przez nowotwór białka PD-L1, które po połączeniu się z receptorem PD-1 na powierzchni m.in. limfocytów T powoduje zmniejszenie aktywności a nawet apoptozę tych komórek. Dopuszczonych do leczenia nowotworów jest tylko siedem inhibitorów oddziaływań białek PD-1/PD-L1, jednak wszystkie są przeciwciałami monoklonalnymi, co wiąże się z wieloma ich wadami. Są to poważne powody, dla których naukowcy poszukują małocząsteczkowych inhibitorów oddziaływań PD-1/PD-L1, które ograniczyłyby problemy występujące przy stosowaniu przeciwciał.W pierwszej części poniższej pracy próbowano zsyntezować pochodne BMS-1166 zawierające zamiast fragmentu 4-hydroksyproliny – fragment fenyloalaniny sprzężonej z N-metylopentano-1-aminą lub pentano-1-aminą. Podobne pochodne z fragmentem aminokwasowym otrzymano również dla związku 21 z patentu WO 2019/191624. Udało się je uzyskać z dobrą wydajnością i akceptowalną czystością. Wyniki badań aktywności tych związków są jednak niezadowalające w porównaniu z wynikami wyjściowych inhibitorów.Druga część pracy opierała się na syntezie związku, który składał się z fragmentu BMS-1166 połączonego linkerem etylenodiaminowym z fragmentem Pennsylvania Green, z powodu jego znanych zdolności do akumulowania się w retikulum endoplazmatycznym. Taka struktura miała na celu zwiększenie lokalizacji inhibitora w tym organellum komórkowym i umożliwienie blokowania białka PD-L1 jeszcze zanim będzie obecne na powierzchni komórki. Niestety nie udało się otrzymać końcowego związku ze względu na niską wydajność etapu prowadzącego do otrzymania Pennsylvania Green i koniecznością zastosowania innej ścieżki syntezy, której nie udało się ukończyć w czasie przewidzianym na prace laboratoryjne.

Cancer is one of the most common causes of death in the world. The fight of the organism against cancer is restricted because of mechanisms of cancer immune escape which make immune cells unable to combat cancer cells. One of such mechanism involves expression of the PD-L1 protein in tumor cells, which can cause dysregulation and even apoptosis of T cells after binding to the PD-1 receptor on the surface of these cells. Only seven inhibitors of PD-1/PD-L1 are approved for cancer treatment but all of them are monoclonal antibodies which have many disadvantages. These are serious reasons why scientists are looking for small molecule inhibitors of the PD-1/PD-L1 that would alleviate the problems associated with the use of antibodies.The first part of the thesis was based on synthesis of BMS-1166 derivatives containing a fragment of phenylalanine conjugated with N-methylpentane-1-amine or pentane-1-amine instead of a 4-hydroxyproline fragment. Similar derivatives with the amino acid fragment were also synthesized for compound 21 of the patent WO 2019/191624. They were obtained with good yield and acceptable purity. However activity results of those compounds are unsatisfactory compared to the results of the original inhibitors.The second part of the work was based on the synthesis of a compound which consisted of BMS-1166 fragment linked via an ethylenediamine linker to a Pennsylvania Green fragment due to its known ability to accumulate in the endoplasmic reticulum. The role of this structure was to increase the localization of the inhibitor in this cellular organelle and to block the PD-L1 protein even before it is present on the cell surface. Unfortunately, the final compound could not be obtained due to the low yield of the Pennsylvania Green synthesis and the necessity to use a different pathway, which could not be finished within the laboratory work timeframe.