Komplementarna charakterystyka polimerowych systemów dostarczania leków z aktywnymi grupami celującymi i różnymi zawartościami paklitakselu

Oncology has the third lowest drug approval rates among all medical fields. Poor pharmacokinetics and low water solubility of many promising anti-cancer drug candidates are some of the reasons for such mediocre results and to combat this issue, different drug delivery systems (DDS) are under development.Polymeric micelles are widely used as drug delivery systems. That consist of a drug-carrying hydrophobic core and a hydrophilic corona. These systems can be customized to achieve different properties such as pH or temperature sensitivity, active targeting, etc., and this versatility makes them a heavily researched subject. However, polymeric micelles still have a number of obstacles that hinder their performance, such as a lower effectiveness in comparison to inorganic DDS or lack of improved tumor accumulation in targeting systems. An in-depth structural characterization may help in understanding the source of such problems.Non-averaged anisotropic interactions present in tightly packed chains of polymeric micelles make it difficult for solution NMR to acquire high-quality spectra. Solid-state NMR spectroscopy, however, is perfectly equipped to overcome these limitations. Techniques like 1H-13C heteronuclear correlation spectroscopy (HETCOR) allow to pinpoint inter- and intramolecular interactions. Here, different copolymer micelles consisting of methoxy poly(ethylene glycol) (mPEG), poly((N-(2-Hydroxypropyl) methacrylamide) (HPMAm) and poly(squaric ester amide methacrylamide) (MA-SQ) with biotin as targeting agent or paclitaxel as the carried drug were measured using solid-state NMR spectroscopy. The results involving mPEG5k-b-p-(HPMAm-Bz)17k micelles suggest that paclitaxel can relocate from the core to the micellar shell, which may lower the stability of the system. Additionally, a behavior of these micelles was evaluated in fed state simulated intestinal fluid, where subtle differences in micellar structure were found. An example of biotinylated p(HPMAm)7k-b-p(HPMAm-Bz)16.3k micelles has shown an accentuation of differences between the hydrophobic and hydrophilic blocks and in a small degree immobilization of PEG chains (in the case of mPEG-b-p(MA-SQ)20 micelles).Solid-state NMR in conjunction with solution NMR and PXRD spectroscopy was shown to be a valuable technique for investigating the structure and dynamics of polymeric drug delivery systems, allowing to better understand these complicated systems.

Onkologia zajmuje trzecie miejsce wśród wszystkich obszarów medycyny pod względem liczby zatwierdzonych leków. Nieodpowiednia farmakokinetyka i niska rozpuszczalność w wodzie badanych związków to niektóre z przyczyn tak niezadowalających wyników. W celu zwalczenia tego problemu, różne systemy dostarczania leków są opracowywane.Micele polimerowe są złożonymi systemami dostarczania leków, które składają się z hydrofobowego rdzenia (przenoszącego lek) i hydrofilowej korony. Systemy te mogą być dostosowywane w celu osiągnięcia różnych właściwości, takich jak wrażliwość na pH lub temperaturę, aktywne celowanie, itp. Ta wszechstronność sprawia, że są one przedmiotem intensywnych badań. Jednak micele polimerowe nadal napotykają szereg przeszkód utrudniających ich działanie, takich jak niższa skuteczność w porównaniu z nieorganicznymi układami czy brak zwiększonej akumulacji w guzie w przypadku terapii celowanych. Dogłębna charakteryzacja strukturalna może pomóc w zrozumieniu źródła wspomnianych problemów.Nieuśrednione oddziaływania anizotropowe występujące w ciasno upakowanych łańcuchach miceli polimerowych utrudniają uzyskanie wysokiej jakości widm przez klasyczną spektroskopię NMR. NMR w ciele stałym jest jednak doskonale dostosowane do ominięcia tych ograniczeń. Dodatkowe techniki takie jak heteronuklearna spektroskopia korelacyjna 1H-13C (HETCOR) pozwalają na identyfikację oddziaływań między- i wewnątrzcząsteczkowych. Za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym zbadano różne micele kopolimerowe składające się z metoksy glikolu polietylenowego (mPEG), N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu (HPMAm) i metakryloamidu estrów kwadratowych (MA-SQ) z biotyną jako ligandem celującym lub paklitakselem jako enkapsulowanym lekiem. Uzyskane wyniki dotyczące miceli mPEG5k-b-p-(HPMAm-Bz)17k sugerują, że paklitaksel może przemieszczać się z rdzenia do micelarnej korony, co może obniżać stabilność układu. Dodatkowo oceniono ich zachowanie w symulowanym płynie jelitowym w stanie sytości, gdzie stwierdzono subtelne różnice w strukturze miceli. Przykład biotynylowanych miceli p(HPMAm)7k-b-p(HPMAm-Bz)16.3k wykazał uwydatnienie różnic pomiędzy blokami hydrofobowymi i hydrofilowymi oraz w niewielkim stopniu immobilizację łańcuchów PEG (w przypadku miceli mPEG-b-p(MA-SQ)20).Wykazano, że NMR w ciele stałym w połączeniu z klasycznym NMR i PXRD jest cenną techniką umożliwiającą badanie struktury i dynamiki polimerowych systemów dostarczania leków, co pozwala na lepsze zrozumienie tych skomplikowanych układów.