Ocena aktywności farmakologicznej nowych pochodnych pirolidyno-2,5-dionu

Przewlekły ból neuropatyczny, który spowodowany jest uszkodzeniem lub chorobą układu nerwowego stanowi poważny problem, ponieważ pomimo postępu w zrozumieniu patofizjologii i dobraniu farmakoterapii, redukcja bólu występuje tylko u połowy pacjentów, co skłania do poszukiwania nowych substancji leczniczych, także w grupie związków o działaniu przeciwdragawkowym skutecznych w leczeniu bólu neuropatycznego.Celem niniejszej pracy była ocena potencjalnego działania przeciwbólowego dwóch nowych związków hybrydowych – R–1 i R–3 z grupy pochodnych pirolidyno–2,5–dionu w zwierzęcych modelach bólu ostrego oraz neuropatycznego. Oznaczono aktywność przeciwbólową badanych związków w teście gorącej płytki i wykazano wydłużenie czasu latencji reakcji bólowej przez badane związki R–1 (30 mg/kg) i R–3 (90 mg/kg). Następnie oceniono wpływ badanych związków na allodynię mechaniczną indukowaną oksaliplatyną z użyciem testu von Frey’a i stwierdzono, że związki hamowały allodynię mechaniczną po 3 godzinach i 7 dniach po podaniu oksaliplatyny. Dla związku R–1 wyniki istotne statystycznie notowano przy dawkach 30 mg/kg i 60 mg/kg w obu fazach testu, a dla R–3 przy dawkach 60 mg/kg i 90 mg/kg oraz dodatkowo w dawce 10 mg/kg we wczesnej fazie testu. W teście zimnej płytki wykazano wydłużenie czasu latencji na bodziec termiczny przez związki R–1 (60 mg/kg) i R–3 (90 mg/kg) jedynie we wczesnej fazie testu – 3 godziny po podaniu oksaliplatyny. Potencjalne działanie sedatywne oceniono wykorzystując test ruchliwości spontanicznej i wykazano, że związki R–1 i R–3 obniżają aktywność ruchową u badanych myszy. Wyniki przeprowadzonych eksperymentów porównano z gabapentyną – lekiem przeciwpadaczkowym, który ma zastosowanie kliniczne w leczeniu bólu neuropatycznego.

Chronic neuropathic pain, which is caused by damage or disease of the nervous system, is a serious problem because despite advances in the understanding of pathophysiology and selection of pharmacotherapy, pain reduction occurs in only half of the patients, prompting the search for new therapeutic substances, also in the group of antiepileptics compounds effective in the treatment of neuropathic pain.The aim of the present study was to evaluate the potential analgesic activity of two new hybrid compounds – R– 1 and R– 3 from the group of pyrrolidine–2,5–dione derivatives in animal models of acute and neuropathic pain. The analgesic activity of the tested compounds was determined in the hot plate test and showed a prolongation of pain response latency time by the tested compounds R–1 (30 mg/kg) and R–3 (90 mg/kg). Next, the effects of the test compounds on oxaliplatin-induced mechanical allodynia were evaluated using the von Frey test and it was found that the compounds inhibited mechanical allodynia at 3 hours and 7 days after oxaliplatin administration. For compound R–1, statistically significant results were recorded at doses of 30 mg/kg and 60 mg/kg in both phases of the assay, and for R–3 at doses of 60 mg/kg and 90 mg/kg and an additional dose of 10 mg/kg in the early phase of the assay. In the cold plate test, prolongation of latency time to thermal stimulus by compounds R–1 (60mg/kg) and R– 3 (90 mg/kg) was demonstrated only in the early phase of the test – 3 hours after oxaliplatin administration. Potential sedative effects were evaluated using the spontaneous locomotor activity assay and showed that compounds R–1 and R–3 decreased activity of mice. The results of the experiments were compared with gabapentin, an antiepileptic drug that has clinical use in the treatment of neuropathic pain.