Ocena działania atorwastatyny na poziom czynnika transkrypcyjnego FoxO3a w włóknach mięśniowych szczurów w warunkach hipercholesterolemii

Statyny należą do grupy leków hipolipemizujących, które powszechnie stosowane są w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Jednym z najczęstszych działań niepożądanych statyn jest miotoksyczność, a stopień uszkodzenia mięśni może zależeć od typu włókien mięśniowych. Jedną z proponowanych przyczyn miotoksyczności jest zaburzenie równowagi pomiędzy syntezą i degradacją białek mięśniowych. Procesy te podlegają regulacji przez kinazę białkową B (Akt), która kontroluje funkcje czynników transkrypcyjnych z rodziny FoxO. Należący do rodziny FoxO czynnik FoxO3a, reguluje proces degradacji białek poprzez wpływ na szlak ubikwityna-proteasom. Hamowanie Akt między innymi pod wpływem statyn powoduje defosforylację FoxO3a i pobudzenie transkrypcji genów kodujących ligazy ubikwitynowe E3, które zaangażowane są w degradację białek mięśniowych. Dotychczasowe badania dotyczące wpływu statyn na czynnik FoxO3a przeprowadzano na zwierzętach żywionych dietą o standardowej zawartości cholesterolu. Celem pracy była ocena wpływu atorwastatyny podawanej w dawce 20 mg/kg m.c/dzień, na poziom czynnika transkrypcyjnego FoxO3a oraz jego ufosforylowanej formy (P-FoxO3a) w mięśniu brzuchatym łydki i mięśniu płaszczkowatym w szczurzym modelu hipercholesterolemii. Do oznaczenia poziomu białka FoxO3a i P-FoxO3a wykorzystano technikę Western blot. Stwierdzono istotny statystycznie spadek poziomu całkowitego białka FoxO3a, a także jego ufosforylowanej formy (P-FoxO3a) i stosunku P-FoxO3a/FoxO3a w mięśniu brzuchatym łydki. Natomiast w mięśniu płaszczkowatym stwierdzono jedynie istotny spadek poziomu całkowitego białka FoxO3a bez zmiany poziomu białka ufosforylowanego. Otrzymane wyniki mogą sugerować, iż atorwastatyna wpływając na poziom P-FoxO3a w mięśniu brzuchatym łydki szczurów przyczynia się do zaburzenia homeostazy białkowej. Ponadto wpływ atorwastatyny na czynnik FoxO3a może być zależny od typu włókien mięśniowych.

Statins, lipid-lowering drugs, are widely used in prevention of cardiovascular diseases. One of the most common side effects of statins is myotoxicity. The degree of muscle damage may depend on muscle fibers type. Possible causes of myotoxicity is imbalance between muscle protein synthesis and degradation. These processes are regulated by the protein kinase B (Akt), which controls the function of FoxO family transcription factors. FoxO3a, a member of the FoxO family, regulates protein degradation by affecting the ubiquitin-proteasome pathway. Statins, by Akt inhibition, may cause FoxO3a dephosphorylation and transcription stimulation of genes encoding ubiquitin E3 ligases, which are involved in the degradation of muscle protein. Studies, so far, on the effect of statins on FoxO3a have been conducted in animals fed standard diet. The aim of the study was to evaluate the effect of atorvastatin (20 mg/kg b.w./day) on the level of FoxO3a and P-FoxO3a proteins, in gastrocnemius and soleus muscle in a rat model of hypercholesterolemia. Western blot method was used to determine protein levels. There was a statistically significant decrease in total FoxO3a, as well as P-FoxO3a and the ratio of P-FoxO3a/FoxO3a in the gastrocnemius muscle. In the soleus muscle, only a significant decrease in total FoxO3a protein was found, without a change in the level of phosphorylated protein. It can be concluded that atorvastatin affects the level of P-FoxO3a in rat gastrocnemius muscle and thus disturbs the balance between protein synthesis and degradation. In addition, the effect on FoxO3a may be dependent on muscle fiber types.