Molecular modeling of cis-platin derivatives: the relationship between structure and physicochemical properties.

Związki posiadające w swojej strukturze kompleksy platyny stanowią jeden z najbardziej znaczących filarów obecnej terapii przeciwnowotworowej. Przełomowym związkiem, który zapoczątkował wzmożone badania dotyczące tej grupy cząsteczek, była cisplatyna. Ten kompleks metalu posiada silne zdolności do specyficznej aktywacji w środowisku wewnątrzkomórkowym i alkilacji biologicznych nukleofili. Optymalizacja ligandów tego kompleksu doprowadziła do zaprojektowania i wprowadzenia na rynek pochodnych posiadających odmienny profil farmakologiczny co potwierdziło możliwość dostosowania właściwości cząsteczki za pomocą modyfikacji strukturalnych. Drugim istotnym aspektem przedstawionej pracy jest jedna z intensywnie rozwijających się w ostatnich latach dziedzin farmakologii jest Fotofarmakologia, zajmująca się między innymi badaniem i próbą zaimplementowania w terapii, związków zwanych fotoprzełącznikami. Cząsteczki tych związków posiadają specyficzne ugrupowania, których zmiana właściwości strukturalnych i elektronowych jest w stanie być zainicjowana poprzez naświetlenie cząsteczki promieniowaniem o odpowiedniej długości fali. Wykorzystanie struktury o takich właściwościach w farmakoterapii, zakłada jako podstawową przewagę nad tradycyjnym leczeniem, możliwość kontroli zarówno aktywności jak i toksyczności związków biologicznie aktywnych jednocześnie w wymiarze czasowym i przestrzennym. W przedstawionej pracy, za pomocą metod chemii obliczeniowej, zbadano pochodne cisplatyny, których jedna para ligandów stanowiła różne analogi strukturalne znanego w literaturze związku fotoprzełączanego arylazopirazolu. Zaproponowane, potencjalne chemioterapeutyki, zostały zanalizowane pod względem stabilności obydwu fotoprzełączalnych form, zarówno biorąc pod uwagę ich optymalne geometrie, które scharakteryzowane zostały na podstawie obliczeń optymalizacji geometrii i analizy dekompozycji energii (ETS) jak i dystrybucje ich przestrzeni konformacyjnych otrzymane przy wykorzystaniu Dynamiki Molekularnej ab initio. Właściwości spektroskopowe pochodnych cisplatyny otrzymane zostały natomiast za pomocą obliczeń czasowo-zależnych w formalizmie metody DFT (TD-DFT) co pozwoliło na ocenę potencjału zaproponowanych struktur jako związków fotoprzełączalnych. Wyniki teoretyczne pozwoliły na oszacowanie stopnia w jakim właściwości zarówno strukturalne jak elektronowe przebadanych fotoprzełączników zgadzają się z podstawowymi założeniami Fotofarmakologii i zależnością struktura-aktywność wyznaczoną dla pochodnych cisplatyny oraz dostarczyły charakterystyki rozpatrywanych struktur szczególnie użytecznej w kontekście ich dalszej optymalizacji.

Compounds containing platinum complexes in their structure constitute one of the most significant pillars of current anticancer therapy. The breakthrough molecule that initiated intensified research centered around this structural group was cisplatin. This metal complex has a strong ability to specifically activate in the intracellular environment and alkylate biological nucleophiles, of which nucleic acids can be distinguished as the main molecular target. Optimization of the ligands of this complex led to the design and introduction to the derivatives with a different pharmacological profile, which indicates the possibility of adjusting the properties of the molecule using structural modifications. The second important aspect of the presented work is one of the fields of pharmacology that has been intensively developing in recent years - Photopharmacology, which attempts to investigate and implement compounds so-called photoswitches in the therapy. The molecules of these compounds have specific groups whose structural and electronic properties can be changed by irradiating the molecule with selected light wavelengths. The use of a structure with such properties in pharmacotherapy assumes, as a basic advantage over traditional treatment, the ability to control both the activity and the toxicity of biologically active compounds simultaneously in time and space. In the presented work, using computational chemistry methods, cisplatin derivatives containing in their structure a pair of ligands that are, known in the literature, structural analogs of the photoswitchable compound, the arylopyrazole were examined. The proposed potential chemotherapeutics were analyzed in terms of the stability of both photoswitchable forms, both taking into account their optimal geometries, which were characterized based on the geometry optimization calculations and the energy decomposition analysis (ETS), and the distributions of their conformational spaces obtained using the ab initio Molecular Dynamics. The spectroscopic properties of cisplatin derivatives were obtained using time-dependent calculations in the formalism of the DFT method (TD-DFT), allowing the evaluation of the proposed compounds photoswitchable potential. Theoretical results made it possible to estimate the degree to which both the structural and electronic properties of the tested photoswitches agree with the basic assumptions of photopharmacology and the structure-activity relationship determined for cisplatin derivatives, and provided characteristics of the structures under consideration that might be useful in the context of the systems further optimization.